Anwendung eines DNp73-IGF1R basierten Systemmodells zur Vorhersage der Metastasierungswahrscheinlichkeit und Wirksamkeit multimodaler Therapien beim malignen Melanom

Wir konnten erstmals nachweisen, dass onkogene DNp73 Varianten unabhängig vom BRAF/NRAS/TP53-Mutationsstatus maßgeblich die Invasivität von Melanomen über die EPLIN-IGF1R/AKT-Achse induzieren. Dieser Signalweg ordnet sich in ein DNp73-kontrolliertes regulatorisches Multilevel-Netzwerk ein, welches wir in Gewebebiopsien und invasiven Melanomzelllinien identifizierten. Es besteht aus tumorsupprimierenden miRNAs, EMT-Transkriptionsfaktoren und metastasierungsrelevanten Rezeptortyrosinkinasen und fördert spezifisch die Tumorprogression. Diese Erkenntnisse eröffnen vollkommen neue Ansätze für die Melanomtherapie. Angesichts der hohen Komplexität des DNp73-Netzwerks verwenden wir einen mathematischen Modellierungsansatz, der die Dynamik und nichtlineare Verhaltensweisen dieser molekularen Interaktionen einschließt, um molekulare Fingerabdrücke für eine auf den individuellen Patienten abgestimmte Therapie zu bestimmen und darüber hinaus neue Zielstrukturen zu identifizieren. Hierfür haben wir ein mathematisches Modell erstellt, welches die Heterogenität zwischen Patienten bei der Entwicklung anti-metastatischer Therapien mit einbezieht.
Basierend auf diesen Vorhersagen werden multimodale, Patienten-spezifische Therapien konzipiert, die CRISPR-Cas9 Genome Editing, in vivo LNAs, miRNA-Mimics und Kinaseinhibitoren umfassen, und sollen an etablierten Mausmetastasierungsmodellen überprüft werden. Übergeordnetes Ziel dieses Projekts ist es, DNp73-gesteuerte Biomarker-Konstellationen zu identifizieren, die Metastasierungsinitiation und Resistenzwahrscheinlichkeiten vorhersagen, und daraus resultierende neue Behandlungsstrategien zu entwickeln.

Dieses Projekt wird durch die Deutsche Krebshilfe (70112353) gefördert.